脂質代謝異常

2007年に脂質異常症の診断基準が改定されました。注目点として、これまでの総コレステロールが除かれたことが挙げられます。これは、心血管疾患のリスクをより正確に判断するためには、総コレステロールよりもLDL-Cがより有益な指標となると判断されたためです。このLDL-Cが重要視されている点は、トクホや機能性食品の臨床試験を実施する上でも重要な点です。
また、この診断基準は、あくまで動脈硬化性疾患の高リスク群を選別するためのものであり、薬物治療の開始の基準ではないことも重要な点です。つまり、これらの診断基準に該当する人でもすぐに薬物治療が必要というわけではなく、まずは生活習慣の改善が求められます。もちろん、トクホや機能性食品による予防・セルフケアも非常に求められる領域です。
また2007年以降、「高脂血症」という言葉の代わりに「脂質異常症」（ dyslipidemia ）という言葉が使われています。これは、単にコレステロール値が高いだけが問題ではなく、LDL-CやHDL-C、中性脂肪、さらにはレムナントやカイロミクロンなどといった脂質成分の質も重要であるという認識に基づいています。機能性食品の開発においても、このような脂質の代謝異常に着目することが重要だと言えます。

脂質異常症の管理目標として、危険度に従ったカテゴリー別管理目標が設定されています。まず、冠動脈疾患を発症していない場合（一次予防）と、冠動脈疾患の既往がある場合（二次予防）に大きく分けられます。トクホや機能性食品の主なターゲットとなるのは一次予防ですが、この一次予防ではLDL-C以外のリスクファクターの数により、I（低リスク）群、II（中リスク）群、III（高リスク）群の3群に分けられます。現在までに確定しているLDL-C以外のリスクファクターとしては、加齢、高血圧、糖尿病（耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴、低HDL-C血症があります。危険因子の少ない低リスク群では、薬物療法の必要性はかなり低く、食品による予防とセルフケアが有益な領域です。

脂質異常症の治療方針

脂質代謝のメカニズム

コレステロールや中性脂肪の代謝・動態を考える上で、リポタンパク代謝を理解することは極めて重要です。まず血中リポタンパクは、腸管由来のものと肝臓由来のものに分けられます。
腸管由来については、まず、食事由来や肝臓からの胆汁酸由来（腸肝循環）のコレステロールや遊離脂肪酸が、腸管上皮に吸収されカイロミクロンが形成されます。この小腸粘膜におけるコレステロールの吸収には、粘膜上皮細胞に発現するNPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1 Protein)が関与しています。血中に出現したカイロミクロンはリポタンパクリパーゼ（LPL)により代謝（粒子中の中性脂肪が加水分解）され、カイロミクロンレムナントが形成されます。そして、このカイロミクロンレムナントは肝臓に発現するレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれます。
このカイロミクロン系の粒子には、アポリポタンパクとしてApoB48が含まれていることが特徴の一つであり、ApoB48を測定することによりカイロミクロンを評価できることが重要な点です。腸管上皮を作用点とする食品素材を評価する場合は特に有用です。
また、LPLはインスリン抵抗性の存在によりその活性が低下する点も興味深く、かつ重要な点です。このインスリン抵抗性によるLPL活性の低下は、メタボリックシンドロームでよくみられる高レムナント血症の形成にも深く関与しています。
一方、肝臓由来の場合、まず、肝臓によって合成されたVLDLが放出されます。このVLDLはやはりLPLにより代謝されIDLとなり、さらにLPLや肝性リパーゼ（HTGL）の作用によりLDLとなっていきます。LDLは末梢組織にてLDL受容体を介し取り込まれ、脂質成分が供給されます。同時にLDLは肝臓にも取り込まれます。これらのリポタンパクに含まれるアポリポタンパクとしてApoB100が重要です。
高レムナント血症にて上昇するカイロミクロンレムナントやIDL (VLDLレムナント）は動脈硬化惹起性のリポタンパクであることは注目すべき点です。つまり、血管壁のマクロファージに修飾を受けることなく取り込まれその泡沫化を促進します。次世代の食品開発のターゲットとして期待されます。なお、このレムナントは、RLP-CやRemL-Cなどを測定することにより評価できます。
コレステロールの末梢組織から肝臓への“逆転送系”についてはHDLが関与します。末梢組織からABCA1というトランスポーターを介して遊離コレステロールが引き抜かれpreβHDLが形成され、ABCG1を介して遊離コレステロールがさらに取り込まれαHDLが形成されていきます。HDL中の遊離コレステロールはレシチン・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）の作用によりコレステリルエステルに変換されます。このコレステリルエステルは、コレステリルエステル転送タンパク（CETP）により、VLDL、IDL、LDL中の中性脂肪と交換されます。成熟したHDLは肝臓でのHDL受容体を介して取り込まれます。一部は、HTGLの作用により中性脂肪が加水分解され、再びコレステロール引き抜き能の強いpreβHDLに変換されます。これらのHDLに特徴的なアポリポタンパクとしてApoA I が挙げられます。

リポタンパク代謝

脂質評価 試験デザイン例

コレステロール低減効果 評価試験例

	評価項目
主要評価項目	LDLコレステロール、総コレステロール
副次評価項目	HDLコレステロール、アポリポ蛋白、レムナント、small dense LDL、酸化LDL、non-HDLコレステロール
その他の項目	中性脂肪、血糖値関連、血圧、体重、肝機能、腎機能、末梢血一般(血算)など

中性脂肪低減効果 評価試験例

	評価項目
主要評価項目	中性脂肪
副次評価項目	アポリポ蛋白、レムナント、カイロミクロン、遊離脂肪酸、アディポサイトカイン、HDL-C、small dense LDL、non-HDLコレステロール
その他の項目	体重、体脂肪率、ウエスト/ヒップ比、血圧、コレステロール関連、血糖関連、肝機能、腎機能、末梢血一般(血算)など

食後中性脂肪上昇抑制効果 評価試験例

	評価項目
主要評価項目	中性脂肪
副次評価項目	カイロミクロン、AppB48、レムナント
その他の項目	コレステロール関連、血糖値・インスリン抵抗性関連、アディポサイトカイン、血圧、肝機能、腎機能、末梢血一般(血算)など

監修：大阪大学名誉教授　川野淳先生
文責：総医研クリニック　西谷真人